中藥顆粒劑是在中藥湯劑、糖漿等劑型的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的新劑型。與其他劑型相比 優(yōu)勢(shì)明顯，發(fā)展前景很好。

1.浸漿粘度過(guò)大，造粒難

在中藥顆粒劑的生產(chǎn)和制備過(guò)程中，浸漬膏本身往往起著粘合劑的作用。當(dāng)浸漬膏粘度過(guò)大時(shí)，浸漬膏體的吸附輔助材料相互聚集成小塊。如果浸漬膏體積較小，則材料容易聚集成較大的塊，使造粒困難，造粒過(guò)程中篩網(wǎng)上會(huì)出現(xiàn)腫塊。顆粒容易產(chǎn)生斑點(diǎn)，以上現(xiàn)象可通過(guò)以下方式解決：

①?gòu)奶崛」に囬_(kāi)始，從根本上提高提取粘度。在保證功效和有效成分定性和定量質(zhì)量檢測(cè)的前提下，采用正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)，優(yōu)化提取和精制工藝，較大限度地保留有效成分，去除更多無(wú)效成分（含更多粘性物質(zhì)），如油炸或水提醇沉降、過(guò)濾等方法，使粘液、蛋白質(zhì)、多糖等粘性成分不提出或去除。

②在劑量處方允許的范圍內(nèi)，選擇合適的輔料，并確定輔料的類(lèi)型、用量和添加方法。

③提高浸漬膏的相對(duì)密度，降低其含水量，使其成為稠浸漬膏，或直接用真空干燥或噴霧干燥，然后與輔助材料混合，加入高濃度乙醇快速造粒。此時(shí)，軟材料容易擠壓篩子和干燥。這兩種方法都應(yīng)優(yōu)先考慮乙醇的濃度和劑量。

④軟膏粘度大，用量小時(shí)。加入潤(rùn)濕劑前，軟膏應(yīng)與輔助材料充分?jǐn)嚢?，防止攪拌不均勻，產(chǎn)生相互聚集的小塊，產(chǎn)生顆粒斑點(diǎn)。為了達(dá)到充分?jǐn)嚢杈鶆虻哪康?，我們可以用適當(dāng)?shù)臐?rùn)濕劑稀釋后慢慢加入，或者將稀釋后的軟膏噴霧成軟材料。

⑤當(dāng)軟膏粘度大、用量大時(shí)，可采用二次制粒法，即先取半量以上（約2/3）的軟膏與全量輔料混合制粒。在這種操作中，不考慮顆粒的一次得率。干燥后，將其粉碎成粉末，然后與剩余的軟膏混合制粒。

⑥如果采用一步制粒法或浸膏稀釋后用噴霧制粒法改變制粒法。

2.濕法制粒太粗太細(xì)

主要是指擺動(dòng)造粒，旋轉(zhuǎn)擠壓造粒變頻操作基本不存在）顆粒厚、過(guò)細(xì)、頭粉過(guò)多、顆粒一次得率低。造成這種現(xiàn)象的主要原因和解決方案如下：

①軟材攪拌不均勻。

可采用解決方案：a.延長(zhǎng)攪拌時(shí)間；b.改變加料方式；c.改變輔料處方的組成。

②潤(rùn)濕劑乙醇含量高，是為了降低浸泡或干漿粉的粘度，為了方便材料顆粒經(jīng)常使用高濃度乙醇作為潤(rùn)濕劑，導(dǎo)致顆粒容易分散，細(xì)粉，然后由于部分乙醇分散，軟粘度逐漸增加，顆粒困難，濕顆粒往往成條狀，顆粒頭，較終導(dǎo)致顆粒太厚，太細(xì)，頭粉量，一次性率低。

解決方案有：a. 降低乙醇濃度，適當(dāng)增加輔料用量，封閉操作，快速造粒；b. 控制軟材料的攪拌時(shí)間（軟材料顏色剛剛加深，握成團(tuán)，捏分散，顏色均勻?yàn)榻?jīng)驗(yàn)），立即快速造粒，造粒篩可適當(dāng)放松，進(jìn)料速度快，如果濕顆粒仍分散，可進(jìn)行二次篩造粒。然后，控制篩網(wǎng)的松緊度和軟加料速度，使?jié)耦w粒完整。當(dāng)制備的濕顆粒呈條狀或制粒困難時(shí)，可更換篩網(wǎng)。如果仍然存在問(wèn)題，可以在軟材中加入適量的95%乙醇，繼續(xù)攪拌一會(huì)兒，然后制粒。此時(shí)，也可以加入適量的尾料粉碎和潤(rùn)濕劑，然后繼續(xù)攪拌成軟材。該方法可以解決潤(rùn)濕劑乙醇揮散引起的問(wèn)題，顆粒尺寸均勻。但在實(shí)際生產(chǎn)操作中，乙醇的濃度和用量應(yīng)根據(jù)材料性質(zhì)和環(huán)境因素而變化。

③篩網(wǎng)選擇不當(dāng)。

解決方案：根據(jù)材料的性質(zhì)選擇篩網(wǎng)的規(guī)格和直徑。如果材料松散，粘度小，篩絲直徑大(0.4-0.6mm），材料也可以柔軟，如鍍鋅鐵絲、尼龍絲等。篩網(wǎng)的孔徑可以很小(顆粒劑一般為12-14目)。如果材料粘度大，篩網(wǎng)直徑相對(duì)較小(一般為0.2-0.4mm）材料要堅(jiān)硬(如鍍鋅鋼、不銹鋼等)。)篩網(wǎng)的孔徑可以過(guò)大(顆粒劑一般為10-12目)

④其它原因：如操作環(huán)境濕度高，則導(dǎo)致邊制粒吸濕。

解決辦法是改善環(huán)境，加快造粒速度。

沸騰干燥時(shí)，風(fēng)量調(diào)節(jié)不當(dāng)或進(jìn)料速度過(guò)快，導(dǎo)致顆粒粘結(jié)底板，干燥床不沸騰，導(dǎo)致頭部過(guò)多。解決方案：控制進(jìn)料速度和進(jìn)料量，調(diào)整用量，經(jīng)常搖動(dòng)布袋，翻轉(zhuǎn)底板顆粒，保持沸騰床沸騰。

3.顆粒顏色不均勻，有花斑

原因分析及解決方案

①浸膏和輔料攪拌不充分

②輔料含水量高，或放置一段時(shí)間后吸濕，導(dǎo)致輔料結(jié)塊、吸濕、造粒后雜色斑點(diǎn)。

解決方法:防止輔料吸濕，一般用于現(xiàn)粉，制粒前輔料應(yīng)充分干燥。

③設(shè)備、容器等衛(wèi)生清場(chǎng)不完全造成顆粒雜色點(diǎn)，要求設(shè)備、容器等清場(chǎng)衛(wèi)生合格。

④顆粒干燥溫度不同，干燥床不及時(shí)翻轉(zhuǎn)，顆粒粘在底板上，造成顆粒斑點(diǎn)，顆粒干燥應(yīng)注意干燥床材料必須處于沸騰狀態(tài)，干燥溫度掌握低溫后高溫，特別是糊精、木糖醇、山梨醇等輔助材料顆粒，開(kāi)始溫度不能太高，控制在60℃下面，顆粒變硬后才能加熱，否則材料很容易粘在底板上。

⑤篩網(wǎng)安裝不均勻，造粒機(jī)上的篩網(wǎng)兩端緊，中間松，或中間松，造成造粒過(guò)程中顆粒形成困難。松散的地方顆粒顏色較深，緊密的地方顏色較淺，產(chǎn)生斑點(diǎn)。解決方案：篩網(wǎng)安裝要求松緊均勻。

⑥此外，還可以選擇一步制粒機(jī)、旋摩擠壓制粒等新型制粒設(shè)備或方法來(lái)解決這一現(xiàn)象。

4.顆粒劑吸濕結(jié)塊

為防止上述現(xiàn)象，可采取以下措施：

①減少顆粒原料提取物中的相關(guān)雜質(zhì)，降低其吸濕性，采用靜態(tài)沉淀法、水提醇沉淀法、添加澄清劑過(guò)濾法、高速離心過(guò)濾法等，去除淀粉、糖、粘液等無(wú)效成分，降低其吸濕性。

②在造粒過(guò)程中添加適當(dāng)?shù)呐浼绾?、乳糖等。也可以在不影響顆粒形成的情況下使用，減少潤(rùn)濕劑，同時(shí)添加適量的粘合劑，使顆粒容易干燥，水容易控制。

③用防潮包衣往往噴回包衣鍋，做成薄膜衣。

④選擇新技術(shù)改進(jìn)新技術(shù)，如在乙醇溶液總混時(shí)將原生產(chǎn)工藝揮發(fā)性成分噴入β-將環(huán)糊精包合后，直接制粒干燥。

⑤采用防潮包裝，藥廠(chǎng)常用的顆粒劑包裝材料有：一般復(fù)合膜、聚丙烯、聚乙烯復(fù)合膜、鍍鋁膜PVC/PVDC薄膜，BC復(fù)合膜的成分和特點(diǎn)如下：

一般復(fù)合膜：由不同性能的材料和適當(dāng)?shù)募庸し椒ńM成，內(nèi)層為聚乙烯單膜，防潮性能差。

聚乙烯/聚丙烯復(fù)合膜:內(nèi)層為聚丙烯單膜，外層為聚乙烯單膜，中間有粘合劑，性能優(yōu)于單膜，厚度一定。

鍍鋁膜：由鋁箔和收縮膜組成，是一種新型的收縮包裝材料，具有良好的熱封性能，具有良好的防潮、隔氣性，包裝小包裝藥外觀(guān)美觀(guān)，膜應(yīng)用廣泛。

PVC/PVDC薄膜：由聚乙烯醇和偏二氯乙烯樹(shù)脂復(fù)合材料制成。該膜具有優(yōu)異的隔氣性、耐熱性和透明性。特殊的氧氣滲透率和濕度變化很小。它是一種更好的抗氧化膜。

BC復(fù)合膜：該膜包裝功能相當(dāng)好。它透明、隔氣、防潮，具有一定的機(jī)械強(qiáng)度。適用于重型包裝袋。它也可以在沸水中煮沸，具有優(yōu)異的耐熱性和耐寒性。

⑥通過(guò)加強(qiáng)環(huán)境通風(fēng)或安裝空氣防濕機(jī)來(lái)控制生產(chǎn)環(huán)境中的濕度，可以控制空氣溫度，避免吸濕引起的顆粒結(jié)塊。

⑦對(duì)顆粒劑半成品的吸濕性進(jìn)行研究，選擇適當(dāng)?shù)念w粒分裝環(huán)境和包裝材料，確保顆粒劑成品的均勻性和重量差，研究半成品的吸濕性參數(shù)主要是臨界相對(duì)濕度（CRH），測(cè)量方法如下:將半成品放入干燥至塔重的稱(chēng)重瓶中(約10mm厚)準(zhǔn)確稱(chēng)量，分別放置在容器中，容器中含有不同的恒濕溶液，于25℃恒溫放置，按時(shí)稱(chēng)重，要求吸濕百分比，以吸濕百分比為縱坐標(biāo)，不同恒濕溶液的相對(duì)濕度為橫坐標(biāo)，需要吸濕平衡曲線(xiàn)。

5.提取工藝應(yīng)遵循的技術(shù)原則

①在中醫(yī)基礎(chǔ)理論的指導(dǎo)下，充分發(fā)揮顆粒劑的復(fù)合作用，顆粒劑處方以湯劑改變，中醫(yī)處方結(jié)構(gòu)嚴(yán)謹(jǐn)，在設(shè)計(jì)提取工藝路線(xiàn)時(shí)應(yīng)充分考慮處方的組成，使用處方法，處方理論必須強(qiáng)調(diào)顆粒藥味的復(fù)合作用不能盲目煎處方，否則必然會(huì)影響藥物的療效。然而，在實(shí)際生產(chǎn)中，由于藥品標(biāo)準(zhǔn)的提高，為了使某些有效成分的定性或定量指標(biāo)能夠滿(mǎn)足要求，制藥廠(chǎng)往往采用單獨(dú)提到某種藥材的方法來(lái)處理這個(gè)問(wèn)題。

②應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，盡量保留有效成分，去除無(wú)效成分等雜質(zhì)。在設(shè)計(jì)提取工藝路線(xiàn)時(shí)，在確定工藝路線(xiàn)之前，應(yīng)選擇并比較提取方法。

③對(duì)特殊藥材、特殊有效成分進(jìn)行特殊處理，如：用雙提法提取揮發(fā)油；黃芩用沸水喂養(yǎng)，不用冷水喂養(yǎng)。

④應(yīng)考慮顆粒劑的成型需要，浸泡過(guò)多或過(guò)粘，需要進(jìn)一步精制或去除雜質(zhì)。

⑤提取工藝路線(xiàn)應(yīng)適應(yīng)生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)設(shè)備和生產(chǎn)條件。

6.顆粒劑中試生產(chǎn)的關(guān)鍵問(wèn)題

(1) 應(yīng)注意的問(wèn)題：

①中試生產(chǎn)規(guī)模。中試材料應(yīng)為制劑處方量的10倍以上，至少有3批穩(wěn)定的中試生產(chǎn)數(shù)據(jù)。

②中試工藝與設(shè)備性能的適應(yīng)性。由于設(shè)備條件及其性能的限制，研究和探索的制備工藝往往需要改變，因?yàn)橹性嚿a(chǎn)條件的改善。

③加強(qiáng)對(duì)半成品產(chǎn)量質(zhì)量的對(duì)比分析，為制定關(guān)鍵工藝技術(shù)條件提供可靠依據(jù)。

(2) 應(yīng)評(píng)估的關(guān)鍵工藝技術(shù)參數(shù)：

①藥品提取階段：藥品破碎度、藥品投料量、溶劑用量和提取次數(shù)、溫度、時(shí)間、壓力、濃度差、純化劑加入量、過(guò)濾速度、濃縮溫度、軟膏浸入量、軟膏浸入相對(duì)密度定性和定量指標(biāo)。

②成型工藝階段：水分、粒度、松緊度、顏色、溶解度、裝載差異、衛(wèi)生指標(biāo)、有效成分定性、定量測(cè)量等質(zhì)量指標(biāo)。

隨著化學(xué)藥物毒副作用的不斷出現(xiàn)，醫(yī)源性和藥源性疾病的增加，以及生化藥物 開(kāi)發(fā)成本巨大。而且中藥療效穩(wěn)定，相對(duì)安全，對(duì)某些疑難病、慢性病療效顯著。然而，中藥湯劑的特點(diǎn)并不適合現(xiàn)代獸醫(yī)的臨床用藥。因此，隨著化學(xué)藥物毒副作用的不斷出現(xiàn)，醫(yī)源性和藥源性疾病的增加，生化藥物的開(kāi)發(fā)成本巨大。而且中藥療效穩(wěn)定，相對(duì)安全，對(duì)某些疑難病、慢性病療效顯著。然而，中藥湯劑的特點(diǎn)并不適合現(xiàn)代獸醫(yī)的臨床用藥。因此，中藥顆粒劑取代中藥湯劑是不可避免的。

科學(xué)學(xué)習(xí)人藥制劑技術(shù)，提高現(xiàn)有獸藥制劑技術(shù)水平！